Ihr Ansprechpartner:

PD Dr. med. Heiko M. Reutter
Abt. Neonatologie und Päd. Intensivmedizin
Universitäts-Kinderklinik Bonn, Adenauerallee 119
D-53113 Bonn
E-mail: reutter@uni-bonn.de

Die VATER/VACTERL-Assoziation ist definiert als eine Assoziation angeborener Fehlbildungen, die in typischen Fällen durch Vorhandensein von mindestens drei der folgenden Fehlbildungen gekennzeichnet ist: Wirbeldefekte, anorektale Malformationen, Herzfehler, Ösophagusatresien, Nierenfehlbildungen und radiale Extremitätenfehlbildungen.

Wegen unterschiedlicher diagnostischer Kriterien ist die Häufigkeit nicht genau bekannt. Berichtet wurde über eine Prävalenz unter Kleinkindern von 1-9:100.000 und unter lebend Geborenen von 1:10.000 -1:40.000.
Wenn bei Geburt oder in den ersten Lebenstagen drei der folgenden Fehlbildungen gefunden werden: Wirbeldefekte (60-80 % der Patienten), anorektale Malformaitonen (55-90 %); Herzfehler (40-80 %); Ösophagusatresien (50-80 %); Nierenfehlbildungen (50-80 %); und Fehlbildungen der Gliedmaßen (40-50 %). Klassische Gliedmassendefekte sind (unterschiedlich schwer ausgeprägte) radiale Fehlbildungen einschließlich Daumen-Aplasie / Hypoplasie. Klassischerweise hängt das Überleben der Kinder heutzutage von der Schwere der angeborenen Herzfehler ab. Die primäre Versorgung aller angeborenen Fehlbildungen sollte wie auch die Nachsorge multidisziplinär erfolgen. Häufig kann bereits pränatal die Versorgung im Mutterleib beginnen, in dem die Kinder durch die richtige Diagnosestellung an ausgewiesene Pränatalzentren intrauterin verlegt werden.
Auch wenn in den vergangenen Jahren sich Zentren, wie das Perinatalzentrum der Universitätsklinik Bonn an verschiedenen Standorten in Deutschland gebildet haben, die eine multidisziplinäre Versorgung dieser Kinder mit höchstem Niveau gewährleisten können, sind die Ursachen der VATER/VACTERL-Assoziation weitestgehend unbekannt.

reutter-arbeitsgruppeSeit 2009 hat sich daher OA PD Reutter den genetischen Ursachen dieser Fehlbildung gewidmet und in den vergangenen Jahren gemeinsam mit seiner Arbeitsgruppe maßgeblich zur Aufklärung der genetischen Ursachen beigetragen.
Dabei wurden seit 2009 zusammen mit Kooperationspartnern im In- und Ausland im Rahmen der nationalen CURE-Net Studie und des nationalen great-Konsortiums damit begonnen Familien mit VATER/VACTERL Assoziation zu sammeln. CURE-Net wurde initial durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) und derzeit durch die Deutsche Forschungsgemeinschaft gefördert, das great-Konsortium wird derzeit noch durch die Else-Kröner-Freseniusstiftung gefördert. Unterstützt werden die Arbeiten nebst klinischen Kooperationspartnern maßgeblich durch die deutschen Patientenselbsthilfeorganisationen SoMA e.V. (www.soma-ev.de) und KEKS e.V. (www.keks.org). Dank dieser Zusammenarbeit konnte eines der weltweit größten Kollektive an Patienten mit einer VATER/VACTERL-Assoziation zusammengetragen werden. Die Bonner Biobank beinhaltet derzeit 200 Familien mit VATER/VACTERL-Assoziation und weitere 450 Familien mit anorektalen Malformationen bzw.250 Familien mit Ösophagusatresien.
Dieses große Kollektiv erlaubte der Arbeitsgruppe von PD Dr. Reutter in den vergangen Jahren neben ursächlichen Kopienzahlen (engl. Copy number variatoins, CNVs) im menschlichen Erbgut neue urschliche Gene zu identifizieren z.B. TRAP1, FOXF1, und ZIC3, in denen ein Teil der Patienten ursächliche Mutationen trägt. Insgesamt trugen die Arbeiten der Arbeitsgruppe von Dr. Reutter seit 2009 zu über 20 wissenschaftlich veröffentlichten Arbeiten bei, wobei ein Großteil der wichtigen Ergebnisse noch nicht publiziert werden konnte, da, so Dr. Reutter, derzeit noch zu wenig Mittel und Ressourcen zur Verfügung stünden, um noch intensiver an den Ursachen dieses schweren „multisystem Fehlbildungskomplexes“ zu forschen. Dabei kann die Erforschung der genetischen Ursachen der relativ seltenen VATER/VACTERL-Assoziation direkt Hinweise auf die Ursachen jeder einzelnen Fehlbildung dieser Assoziation erbringen und somit die Ursachen häufiger Herz- und Nierenfehlbildungen erklären was wiederum tausenden von Kindern jedes Jahr in Deutschland zu Gute kommen würde.

Trotz der beachtlichen Fortschritte der vergangenen 5 Jahre in der Erforschung ursächlicher genetischer Faktoren werden wir wahrscheinlich noch 10-20 Jahre benötigen, bis der Großteilt der genetischen Ursachen der VATER/VACERL-Assoziation aufgeklärt sind. Daher freuen sich die Wissenschaftler am Universitätsklinikum Bonn über die Teilnahme jeder weiteren Familie an Ihrer Studie, da nur durch die Teilnahme möglichst vieler Familien weitere Ursachen identifiziert werden können.

Kontakt:
OA PD Dr. med. Heiko M. Reutter
Abt. Neonatologie und Päd. Intensivmedizin
Universitäts-Kinderklinik Bonn, Adenauerallee 119
D-53113 Bonn
E-mail: reutter@uni-bonn.de

Artikel:
1. Schramm C, Draaken M, Bartels E, Boemers TM, Aretz S, Brockschmidt FF, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter HM. De novo microduplication at 22q11.21 in a patient with VACTERL association. Eur J Med Genet (2011) 54:9-13

2. Jenetzky E, Wijers CHW, Marcelis CM, Zwink N, Reutter H, van Rooij IALM. Bias in patient series with VACTERL association. Am J Med Genet A, (2011) 155:2039-2041

3. Noeker M, Schmitz M, Schmiedeke E, Zwink N, Reutter H, Schmidt D, Jenetzky E. Medical predictors of psychological anxieties in VATER patients. Pediatr Surg Int, (2011) 27:1079-1083

4. Bartels E, Jenetzky E, Solomon BD, Ludwig M, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Schmidt D, Märzheuser S, Hosie S, Weih S, Holland-Cunz S, Palta M, Leonhardt J, Schäfer M, Kujath C, Rißmann A, Nöthen MM, Reutter H, Zwink Z. Inheritance of the VATER/VACTERL association. Pediatr Surg Int, (2012) 28:681-685

5. Hilger A, Schramm C, Draaken M, Mughal SS, Dworschak G, Bartels E, Hoffmann P, Nöthen MM, Reutter H, Ludwig M. Familial occurrence of the VATER/VACTERL association. Pediatr Surg Int (2012) 28:725-9

6. Bartels E, Schulz AC, Mora NW, Pineda-Alvarez DE, Wijers CHW, Marcelis CM, Stressig RS, Ritgen J, Schmiedeke E, Mattheissen M, Draaken M, Hoffmann P, Hilger A, Dworschak G, Baudisch F, Ludwig M, Bagci S, Müller A, Gembruch U, Geipel A, Berg C, Bartmann P, Nöthen MM, van Rooij IALM, Solomon BD, Reutter H. VATER/VACTERL association: identification of 7 new twin pairs, a systematic review of the literature, and a classical twin analysis. Clin Dysmorphol (2012) 21:191-195

7. Reutter H, Ludwig M. VATER/VACTERL association: evidence for the role of genetic factors. Mol Syndromol, 2013 4:16-19

8. Solomon BD, Bear KA, Kimonis V, de Klein A, Scott DA, Shaw-Smith C, Tibboel D, Reutter H, Giampietro PF. Clinical Geneticists’ Views of VACTERL/VATER Association. Am J Med Genet A, (2013) 158A:3087-3100

9. Hilger A, Schramm C, Pennimpede T, Wittler L, Dworschak GC, Bartels E, Engels H, Zink AM, Degenhardt F, Müller AM, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Märzheuser S, Hosie S, Holland-Cunz S, Wijers CHW, Marcelis CLM, van Rooij IALM, Hildebrandt F, Herrmann BG, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H, Draaken M. De novo microduplications at 1q41, 2q37.3, and 8q24.3 in patients with VATER/VACTERL association. Eur J Hum Genet, (2013) 21:1377-1382

10. Dworschak GC, Draaken M, Marcelis C, de Blaauw I, Pfundt R, van Rooij IALM, Bartels E, Hilger A, Jenetzky E, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Schmidt D, Märzheuser S, Hosie S, Weih S Holland-Cunz S, Palta M, Leonhardt J, Schäfer M, Kujath C, Rißmann A, Nöthen MM, Zwink N, Ludwig M, Reutter H. De novo Deletions of Chromosome 13q in Two Patients with Mild Anorectal Malformations as Part of VATER/VACTERL and VATER/VACTERL-like Association and Analysis of EFNB2 in Patients with Anorectal Malformations. Am J Med Genet A, (2013) 161:3035-3041

11. Choinitzki V, Zwink N, Bartels E, Baudisch F, Boemers TM, Hölscher A, Turial S, Bachour H, Heydweiller A, Kurz R, Bartmann P, Pauly M, Brokmeier U, Leutner A, Nöthen MM, Schumacher J, Jenetzky E, Reutter H. The second study on the recurrence risk of isolated esophageal atresia with or without trachea-esophageal fistula among first-degree relatives: no evidence for increased risk of recurrence of EA/TEF or for malformations of the VATER/VACTERL association spectrum. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, (2013) 97:786-791

12. Saisawat P, Kohl S, Hilger AC, Hwang D-Y, Gee HY, Dworschak GC, Tasic V, Pennimpede T, Natarajan S, Sperry E, Matassa DS, Bogdanovic R, de Blaauw I, Marcelis CLM, Wijers CHW, Bartels E, Schmiedeke E, Schmidt D, Märzheuser S, Grasshoff-Derr S, Holland-Cunz S, Ludwig M, Nöthen M, Draaken M, Brosens E, Heij H, Tibboel D, Herrmann BG, Solomon BD, de Klein A, van Rooij IALM, Esposito F, Reutter HM and Hildebrandt F. Whole exome resequencing reveals recessive mutations in TRAP1 in individuals with CAKUT and VACTERL association. Kidney Int, (2014) 85:1310-1317

13. Reutter H, Gurung N, Ludwig M. Evidence for Annular Pancreas as an Associated Anomaly in the VATER/VACTERL Association and Investigation of the Gene Encoding Pancreas Specific Transcription Factor 1A as a Candidate Gene. Am J Med Genet A, (2014) 164A:1611-1613

14. Fritz CJ, Reutter HM, Herberg U. Scimitar syndrome in a case with VACTERL association. Cardiol Young, (2014) 6:1-4

15. Solomon BD, Baker LA, Bear KA, Cunningham BK, Giampietro PF, Hadigan C, Hadley DW, Harrison S, Levitt MA, Niforatos N, Paul SM, Raggio C, Reutter H, Warren-Mora N. Suggested diagnostic work-up for the identification of anomalies in neonates with identified or suspected VACTERL association. J Pediatr, (2014) 164:451-457

16. Zeidler C, Woelfle J, Draaken M, Mughal SS, Große G, Hilger AC, Dworschak GC, Boemers TM, Jenetzky E, Zwink N, Lacher M, Schmidt D, Schmiedeke E, Grasshoff-Derr S, Märzheuser S, Holland-Cunz S, Schäfer M, Bartels E, Keppler K, Palta M, Leonhardt J, Kujath C, Rißmann A, Nöthen MM, Reutter H, Ludwig M. Heterozygous FGF8 mutations in patients presenting cryptorchidism and multiple VATER/VACTERL features without limb anomalies. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol, (2014) 100:750-759

17. Gurung N, Große G, Draaken M, Hilger A, Nauman N, Müller A, Gembruch U, Merz W, Reutter H, Ludwig M. Mutations in PTF1A are not a common cause for human VATER/VACTERL association or neural tube defects mirroring Danforth’s Short Tail mouse. Mol Med Rep, (2015) 12:1579-1583

18. Hilger AC, Halbritter J, Pennimpede T, van der Ven A, Sarma G, Braun DA, Porath JD, Kohl S, Hwang D-Y, Dworschak GC, Hermann BG, Pavlova A, El-Maarri O, Nöthen MM, Ludwig M, Reutter H, Hildebrandt F. Targeted re-sequencing of 29 candidate genes and mouse expression studies implicate ZIC3 and FOXF1 in human VATER/VACTERL association. Hum Mutat, (2015) 36:1150-1154

19. Zhang R, Thiele H, Bartmann P, Hilger AC, Berg C, Herberg U, Klingmüller D, Nürnberg P, Ludwig M, Reutter H. Whole-exome sequencing in nine monozygotic discordant twins. Twin Res Hum Genet, (2016) 19:60-65

20. Bagci S, Brosens E, Tibboel D, De Klein A, Ijsselstijn H, Wijers CHW, Roeleveld N, de Blaauw I, Broens PM, van Rooij IALM, Hölscher A, Boemers TM, Pauly M, Münsterer OJ, Schmiedeke E, Schäfer M, Ure BE, Lacher M, Choinitzki V, Schumacher J, Zwink N, Jenetzky E, Katzer D, Arand J, Bartmann P, Reutter H. More than Fetal Urine: Enteral Uptake of Amniotic Fluid as a Major Predictor for Fetal Growth During Late Gestation. Eur J Pediatr, (2016) 175:825-831

21. Zwink N, Choinitzki V, Baudisch F, Hölscher A, Boemers TM, Turial S, Kurz R, Heydweiller A, Keppler K, Müller A, Bagci S, Pauly M, Brokmeier U, Leutner A, Degenhardt P, Schmiedeke E, Märzheuser S, Grasshoff-Derr S, Holland-Cunz S, Palta M, Schäfer M, Ure BM, Lacher M, Nöthen MM, Schumacher J, Jenetzky E, Reutter H. Comparison of environmental risk factors for esophageal atresia, anorectal malformations, and the combined phenotype in 263 German families. Dis Esophagus, in press

22. Reutter H, Hilger AC, Hildebrandt F, Ludwig M. Underlying genetic factors of the VATER/VACTERL association with special emphasis on the “Renal” phenotype. Pediatr Nephrol, in press

23. Brosens E†, Marsch F†, de Jong EM, Zaveri HP, Hilger AC, Choinitzki VG, Hölscher A, Hoffmann P, Herms S, Boemers TM, Ure BM, Lacher M, Ludwig M, Eussen BH, van der Helm RM, Douben H, van Opstal D, Wijnen RMH, Beverloo HB, van Bever Y, Brooks AS, IJsselstijn H, Scott DA, Schumacher J, Tibboel D, Reutter H† and de Klein A†. Copy Number Variations in 375 patients with oesophageal atresia and/or tracheoesophageal fistula. Eur J Hum Genet, in press (†authors contributed equally to the manuscript)

24. Bogs T, Zwink N, Choinitzki VG, Hölscher AC, Boemers TM, Münsterer OJ, Kurz R, Heydweiller A, Pauly M, Leutner A, Ure BM, Lacher M, Deffaa OJ, Thiele H, Bagci S, Jenetzky E, Schumacher J, Reutter H. Esophageal atresia with or without tracheoesophageal fistula (EA/TEF): Association of different EA/TEF subtypes with specific co-occurring congenital anomalies and implications for diagnostic workup in the newborn. Eur J Pediatr Surg, in press